病历摘要
患者女，24岁，因“停经1个月余，反复腹痛9d，昏迷2d”入院。入院9d前患者进食海鲜后出现下腹部痛，呈阵发性绞痛，为游走性，每半小时发作1次，伴呕吐和解水样便，医院就诊，查人绒毛膜促性腺激素（HCG）21.44U/L，子宫附件B超确认宫内妊娠单活胎，逐转来我院急诊，腹部B超未见异常。2d前突然出现昏迷，呼之不应，急查头颅CT示颅内出血（图1）。急诊行“开颅右侧颅内血肿清除+去骨瓣减压术”，术后收住ICU监护治疗。患者既往年因宫外孕行腹腔镜手术治疗，否认高血压、糖尿病、心脏病等病史，父母系近亲结婚。查体：腋温36.5℃，呼吸20次/min，心率85次/min，血压/68mmHg（1mmHg=0.kPa），麻醉未醒，气管插管，呼吸机支持，左侧瞳孔3mm，对光反射存在，右侧瞳孔7mm，固定，心肺听诊无特殊。腹软，肝脾肋下未及，右侧巴氏征阴性，左侧巴氏征未引出。血常规：血红蛋白g/L，红细胞3.60x10^12/L，白细胞9.2x10^9/L。血HCG：54.79U/L，淀粉酶U/L，脂肪酶.34U/L。术后头颅CT复查：右侧颞顶枕叶血肿术后改变（图2），头颅CTA+CTV全脑血管造影及术中肉眼均未见明显动静脉瘤样表现和畸形血管团，入ICU诊断：脑出血术后：血管畸形？腹痛原因待查？
患者术后生命体征平稳，格拉斯哥昏迷指数（GCS）4+5+6，四肢肌力Ⅳ级，腹痛持续发作，行全腹CT和电子胃肠镜检查均未见明显异常。经治疗后腹痛无减轻，合并脑出血，完善自身免疫、肿瘤、毒理检测均为阴性，追问其父母有近亲结婚史，经多学科会诊后考虑卟啉病可能，次日留取尿液在日光下照晒，连续3次有颜色加深呈咖啡样改变（图3）。予10％葡萄糖溶液ml每日2次静脉滴注、输注悬浮红细胞、抑酸、营养神经、补充水电解质等治疗。2d后腹痛及精神症状逐渐消失，病情恢复良好，转入普通病房，留取血标本行基因检测，确诊为急性间歇性卟啉病（AIP）。
分析与讨论
卟啉病是由血红素生物合成途径中特异性酶缺乏所导致的卟啉代谢紊乱性疾病，出现皮肤、神经精神症状的也称为急性卟啉症，是一种常染色体显性遗传性疾病，常有家族史。急性发作的主要症状是腹痛，常伴高血压和心动过速，最严重并发症是癫痫发作和昏迷；皮肤受到日光照射后可出现水泡或瘙痒。酒精，吸烟、压力或某些药物可为主要诱因，急性期过后症状会消失。该病发病机制尚不完全清楚，多年来学者提出了部分假说强调与孕激素水平相关。目前还是肝脏分泌产生的大量δ-氨基-r-酮戊酸（ALA）及卟胆原（PBG）所带来的毒性作用的假说。一些研究证实，ALA对神经系统有毒性作用，可出现一系列中枢神经系统功能障碍，还验证了ALA可促进自由基生成而导致氧化应激反应及DNA损伤。AIP是少见疾病，常累及多系统且表现复杂，误诊率较高，且后期可致呼吸肌麻痹而死亡，值得临床医生高度重视。
临床表现：腹痛：85％-95％患者在急性发作时可出现腹痛，多数剧烈、持续、位置不固定，有时伴有便秘、腹胀、呕吐等类似急性肠梗阻表现。本例患者因进食海鲜后出现腹痛、腹泻，初步考虑为急性胃肠炎或异位妊娠可能，多次影像学检查均为阴性，2年前有宫外孕手术史，再次怀孕后精神压力增加，加上内源性类固醇激素水平变化均可能诱发AIP。ALA和PBG还可直接刺激胃肠道平滑肌引起痉挛而发生反复腹痛。Pischik等报道了早期妊娠AIP发作血尿卟啉代谢产物可能增多，其中内激素水平的变化、恶心呕吐致内环境紊乱、不适当药物的应用等可能诱发，严重可发生癫痫抽搐。多数患者在严密监测生命体征情况下可获得良好预后，不会影响妊娠结果。脑出血：AIP引起的中枢神经系统症状有意识障碍、癫痫、焦虑、抑郁、幻觉等。文献报道AIP引起自发性脑出血极为罕见，本例可能的机制是，患者因腹痛反复躁动、震颤、甚至有时伴有抽搐，交感神经过度激活、血儿茶酚胺增多，血压显著升高，但使用镇静药物后外周血管扩张血压又迅速下降，短时间血压波动易损害脑血管而发生脑血管意外；AIP影像学MRI中脑后部白质最易受累，相比前循环系统更缺少丰富的交感神经支配，此处更易出现血管渗透压升高而发生血管源性脑水肿；头颅CTV难以发现小静脉窦的血栓形成，而继发脑实质的改变包括静脉性脑梗死后的脑出血。建议AIP出现中枢神经症状时应严密观察瞳孔变化，予以镇静降压，避免血压大幅度波动，出现神经系统体征时及时行头颅CT检查，警惕脑血管意外。晒尿：取患者尿置阳光下暴晒，颜色明显加深，文献报道留取尿液在暴晒4h后逐渐加深变成了酒红色，可有助于诊断。
基因检测：我们采集了患者外周血（其他原因未能获得直系亲属外周血），提取DNA，测序结果发现患者中1个疑似致病突变，HMBS_ex11c._delCT（图4）。查阅文献HMBS基因编码羟甲基硅烷合酶超家族成员，编码的蛋白质是血红素生物合成途径的第3种酶，并且催化4个胆色素原分子的头一尾缩合成直链羟甲基硅烷。HMBS基因突变降低了羟甲基硅烷合成酶的活性，允许卟啉化合物在肝脏和其他器官中积累。这些化合物在血红素生产的正常过程中形成，若羟甲基硅烷合成酶活性降低，使卟啉产物蓄积逐渐增加；引起患者严重腹痛和其他症状。HMBS基因相关的AIP为常染色体显性遗传，直系亲属有50％的可能携带该变异，继而有50％的可能将疑似致病基因传给其子女，建议高风险亲属（如父母、兄弟姐妹及子女）进行该位点的Sanger测序，以查证该疑似致病位点的来源。疑似致病基因携带者若有生育要求，须接受遗传咨询进行产前诊断，可避免该致病基因遗传给后代。目前AIP的诊断主要基于常规生化（尿液中ALA和PBG升高），而多数无症状的潜在患者尿ALA及PBG未必阳性，此时金标准基因检测则显得尤为重要。HMBS基因的突变呈家族性，这体现了该基因的高度遗传多样性，由万此看来充分筛查HMBS的突变位点对于AIP的诊断具有重要的意义。因此，尤其注意筛查AIP患者家系成员的HMBS基因，可发现相同突变基因携带的家属，嘱其避免各种诱因可减少AIP的发作。
AIP的治疗在于积极预防，避免诱发因素；摄入高糖饮食，可抑制诱导Δ-ALA合成酶的活力，使卟啉生成减少，可防止卟啉病发作。严重发作需用血红素静脉治疗，标准治疗方案是每日3mg/kg，连用4d，推荐用人白蛋白与羟高铁血红素重组，约90％患者的症状可在5d内明显改善。其机制为羟基高铁血红素是血红素的异构体，可通过负反馈抑制Δ-ALA-S的活性，使ALA、卟啉原及粪卟啉生成减少。对症治疗：镇痛、解痉、镇静，避免电解质紊乱，氯丙嗪对减轻腹痛及缓解精神症状有较好的疗效，合并有神经症状者，可加用糖皮质激素。癫痫发作是AIP的急性表现，亦可继发于低钠血症，治疗效果不佳，因所有抗癫痫药物（溴化物、加巴喷丁除外）均会加重病情，症状控制后可停用抗癫痫药物。在AIP发病期间心动过速可用β-阻滞剂来控制，应严密检测意识变化，严格控制血压波动对脑血管损害；但对于光感性皮肤损害，应避免阳光照射所导致的溶血，严重长期溶血是脾切除的指征；如呼吸肌麻痹出现呼吸衰竭，则应立即给予气管插管，人工机械通气。若患者反复发作危及生命，可考虑肝脏移植。
综上所述，AIP是常染色体显性遗传陛疾病，缺少特异性表现，临床常因对其认识不足而误诊，及时对症治疗多数预后良好。本例出现罕见脑出血，提示今后需密切观察瞳孔变化，必要时行头颅CT检查。因此掌握AIP的临床特点，早期发现，明确诊断，及时治疗，避免各种诱因发生是改善疾病预后的重要因素。
中华医学杂志年9月第99卷第33期
作者：王峰金丹丁莺周建仓（浙江大学邵逸夫临床医学研究所浙江大学医院重症医学科）
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